Nach der Abdankung ihrer Schwester Marie-Adelheid bestieg Charlotte von Luxemburg am 15. Januar 1919 den Thron. Das Referendum vom 28. September 1919 bestätigte die konstitutionelle Erbmonarchie unter Großherzogin Charlotte.
Am 6. November 1919 heiratete sie Prinz Felix von Bourbon-Parma, (Bruder von Zita, der letzten Kaiserin von Österreich und Königin von Ungarn), mit dem sie sechs Kinder hatte: Jean, der am 5. Januar 1921 geboren wurde und ihr Nachfolger wurde, Elisabeth (* 1922), Marie-Adelheid (* 1924), Marie-Gabrielle (* 1925), Charles (* 1927) und Alix (* 1929).